ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ
Κιτρική κλομιφαίνη
Η κιτρική κλομιφαίνη αποτελεί ένα αντι-οιστρογόνο και σήμερα έχει τοποθετηθεί στους εκλεκτικούς τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων. Θεωρείται λοιπόν, τόσο οιστρογονικός αγωνιστής όσο και οιστρογονικός ανταγωνιστής, με τον ανταγωνιστή να κυριαρχεί. Η δράση της κλομιφαίνης στην υπόφυση προκαλεί βελτίωση της έκκρισης της GnRH και τελικώς της FSH η οποία είναι αναγκαία για την επαναφορά της κυκλικής λειτουργίας των ωοθηκών και την πρόκληση του μηχανισμού της ωοθυλακιορρηξίας. Αν και παρατηρείται μια ταυτόχρονη και μη επιθυμητή αύξηση των επιπέδων της LH, επέρχεται ωρίμανση ωοθυλακίων και αύξηση συνεπώς των επιπέδων της οιστραδιόλης.
Ανάλογα GnRH
Η ορμόνη GnRH παράγεται στην περιοχή του υποθαλάμου και προκαλεί την παραγωγή, αποθήκευση και έκκριση των γοναδοτρόπων ορμονών FSH και LH από την υπόφυση. Η έκκριση της GnRH γίνεται περιοδικά (κατά ώσεις) ανά μία έως τρεις ώρες, ανάλογα με τη φάση του κύκλου και ακολουθείται από έκκριση γοναδοτροπινών από την υπόφυση.
Είναι γνωστό ότι η αύξηση και η αιχμή της LH προκαλεί την τελική ωρίμανση του ωαρίου και την ωοθυλακιορρηξία. Στην εξωσωματική γονιμοποίηση επιθυμούμε την κατευθυνόμενη ωοθυλακιορρηξία σε συγκεκριμένη ώρα. Η άκαιρη άνοδος της LH θα προκαλούσε ρήξη των ωοθυλακίων πριν την ωοληψία και απώλεια των ωαρίων. Ο έλεγχος της έκκρισης LH με καταστολή της είναι θεμελιώδους σημασίας και έχει μειώσει σημαντικά τα ποσοστά ακύρωσης κύκλων. Ο έλεγχος αυτός επιτυγχάνεται με τα ανάλογα της GnRH.
Τα ανάλογα GnRH είναι λοιπόν φαρμακευτικά ανάλογα της ορμόνης GnRH και έχουν σκοπό να αναστείλουν την άκαιρη αιχμή έκκρισης της ορμόνης LH, η οποία προκαλεί την ωοθυλακιορρηξία. Έτσι, χρησιμοποιώντας τις ουσίες αυτές στα πρωτόκολλα των κύκλων της εξωσωματικής γονιμοποίησης αποτρέπουμε την άκαιρη ρήξη των ωοθυλακίων νωρίτερα από την ωοληψία.
Σήμερα διαθέτουμε διάφορα συνθετικά ανάλογα της GnRH. Πρόκειται για φαρμακευτικά προϊόντα υψηλής τεχνολογίας που διακρίνονται, αναλόγως του τρόπου δράσης τους, σε «συναγωνιστές» (agonists) και «ανταγωνιστές» (antagonists) της ορμόνης. Ο μηχανισμός δράσης τους είναι ο εξής: τα ανάλογα είναι σχεδιασμένα ώστε να έχουν παρόμοια χημική δομή με τη φυσιολογική ορμόνη, άρα να «ταιριάζουν» και να προσδένονται με μεγάλη ταχύτητα και ισχυρή χημική συγγένεια στους ειδικούς υποδοχείς της ορμόνης στην υπόφυση.
Η δράση των συναγωνιστικών αναλόγων της GnRH, είναι παρόμοια («συναγωνιστική») με τη φυσική ορμόνη. Tα συναγωνιστικά ανάλογα, στην αρχή της χορήγησής τους, αλλά και σε περίπτωση διακεκομμένης (κατά ώσεις) χορήγησής τους, προκαλούν διέγερση και αύξηση της έκκρισης των γοναδοτροπινών FSH και LH με έναν μηχανισμό «αναλαμπής» («flare up»). Αυτό συμβαίνει επειδή διεγείρουν τη σύνθεση υποδοχέων της GnRH στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης. Εάν η χορήγηση των συναγωνιστικών αναλόγων παραταθεί, προκαλείται καταστολή της ωοθηκικής λειτουργίας, λόγω της ελάττωσης της έκκρισης γοναδοτροπινών. Η ελάττωση αυτή προκύπτει αφ’ ενός λόγω του παρατεταμένου χρόνου κατάληψης των υποδοχέων της GnRH από το ανάλογο και αφ’ ετέρου λόγω της ελάττωσης του αριθμού υποδοχέων της GnRH στα γοναδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται καταστολή (down-regulation) ή απευαισθητοποίηση της υπόφυσης (pituitary desensitization). Σήμερα, στους κύκλους της εξωσωματικής γονιμοποίησης εκμεταλλευόμαστε αυτό το «παράδοξο» φαινόμενο, που οδηγεί σε ελάττωση των γοναδοτροπινών, για να επιτύχουμε καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας. Οι αγωνιστές χορηγούνται πριν την έναρξη αλλά και καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με τις γοναδοτροπίνες.
Η δράση των ανταγωνιστικών αναλόγων της GnRH είναι ανταγωνιστική με αυτήν της φυσικής ορμόνης. Τα «ανταγωνιστικά» ανάλογα συνδέονται με τον υποδοχέα και προκαλούν καταστολή από την αρχή της χορήγησής τους, λόγω κατάληψης (και όχι μείωσης του αριθμού) των υποδοχέων της GnRH. Επομένως, έχουν ως συνέπεια την ελάττωση της παραγωγής των γοναδοτροπινών FSH και LH. Η καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας επιτυγχάνεται σε ελάχιστο χρόνο (σχεδόν αμέσως) μετά τη χορήγησή τους. Οι ανταγωνιστές χορηγούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με γοναδοτροπίνες στον τρέχοντα κύκλο. Η μεγάλη καινοτομία των ανταγωνιστών είναι ότι η χορήγησή τους, έστω και για λίγες μόνον ημέρες πριν την ωοθυλακιορρηξία, προκαλεί άμεση καταστολή της υποφυσιακής λειτουργίας, με αποτέλεσμα την κατάργηση της εκκριτικής αιχμής της LH.
Υποφυσιακές Γοναδοτροπίνες
Ως γνωστόν οι υποφυσιακές ορμόνες FSH και LH ονομάζονται γοναδοτροπίνες διότι δρουν στις γονάδες (όρχεις-ωοθήκες) και προάγουν τη λειτουργία τους. Σήμερα διαθέτουμε συνθετικές και φαρμακευτικά παραγόμενες υποφυσιακές γοναδοτροπίνες που χορηγούνται με σκοπό την ανάπτυξη και την ωρίμανση πολλών ωοθυλακίων. Τα φάρμακα που κυκλοφορούν ανήκουν σε δύο κατηγορίες: τις ανασυνδυασμένες γοναδοτροπίνες και τις γοναδοτροπίνες των ούρων.
Οι ορμόνες αυτές χορηγούνται με ένεση. Τα φάρμακα αυτά κυκλοφορούν:
- σε μορφή έτοιμου ενέσιμου διαλύματος
- σε μορφή σκόνης που αναμιγνύεται με ειδικό διαλύτη για να παραχθεί ενέσιμο διάλυμα
- σε προγεμισμένο φυσίγγιο ή σύριγγα υπό μορφή πένας.
Η συσκευή πένας είναι βαθμονομημένη σε μονάδες, έτσι ώστε η γυναίκα να μπορεί μόνη της να χορηγήσει το σκεύασμα υποδορίως στον εαυτό της με ακρίβεια και ασφάλεια.
Σήμερα οι ανασυδυασμένες γοναδοτροπίνες κυκλοφορούν ευρέως με τη γενική ονομασία «ανασυνδυασμένη (recombinant) FSH». Η χημική καθαρότητα των σκευασμάτων επιτρέπει την υποδόρια χορήγησή τους, αλλά τα φάρμακα είναι δυνατόν να χορηγηθούν και ενδομυϊκώς. Ο τρόπος χορήγησης δεν επηρεάζει τη βιολογική δράση τους. Επίσης κυκλοφορεί, ως προϊόν της ίδιας τεχνολογίας, η γοναδοτροπίνη (LH).
Αμφότερες είναι φάρμακα παλαιάς τεχνολογίας. Επί πολλές δεκαετίες, οι γοναδοτροπίνες που χρησίμευαν στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή προέρχονταν από ούρα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών. Σήμερα, κυκλοφορούν ακόμη εμμηνοπαυσιακές γοναδοτροπίνες για ενδομυϊκή ή υποδόρια χορήγηση.
Χοριακή γοναδοτροπίνη
Η χοριακή γοναδοτροπίνη (hCG, human chorionic gonadotropin) είναι μια ορμόνη που εκκρίνεται φυσιολογικά κατά την ανάπτυξη του πλακούντα. Η μέτρησή της χρησιμεύει για την ανίχνευση της αρχόμενης εγκυμοσύνης. Ωστόσο, μια περιοχή του μορίου της hCG έχει μεγάλη ομοιότητα με το μόριο της LH και επομένως είναι δυνατόν να προσδεθεί στους υποδοχείς της και να μιμηθεί τη δράση της. Κατά συνέπεια, η χορήγηση της hCG, σε μία εφ’ άπαξ ισχυρή δόση, «παραπλανά» την ωοθήκη και προκαλεί την ωοθυλακιορρηξία μετά από 34-36 ώρες περίπου (υπενθυμίζουμε ότι το φυσιολογικό ορμονικό σήμα της ωοθυλακιορρηξίας στον οργανισμό είναι η LH, η οποία εκκρίνεται σε μία απότομη αιχμή όταν τα επίπεδα οιστραδιόλης υπερβούν έναν ουδό).
Κατά συνέπεια, η χοριακή γοναδοτροπίνη αποτελεί το τελευταίο ενέσιμο φάρμακο της θεραπείας. Χορηγείται σε συγκεκριμένη ώρα (περίπου 34-36 ώρες πριν την ωοληψία), εφ’ άπαξ, όταν κριθεί ότι η ωρίμανση των ωοθυλακίων είναι ικανοποιητική για να ακολουθήσει η ωοληψία.
Η hCG είναι διαθέσιμη σε φαρμακευτική μορφή για ενδομυϊκή και υποδόρια χορήγηση. Τα τελευταία χρόνια παρασκευάζεται γενετικώς η ανασυνδυασμένη χοριακή γοναδοτροπίνη (r-hCG). To σκεύασμα είναι διαθέσιμο σε φαρμακευτική μορφή για υποδόρια ένεση λόγω της χημικής καθαρότητάς του.
Προγεστερόνη
Με τα σκευάσματα αυτά προετοιμάζεται το περιβάλλον της μήτρας για να υποδεχτεί το έμβρυο και υποστηρίζεται ορμονικά η ωχρινική φάση του κύκλου. Χορηγείται στην ασθενή μετά την ωοληψία και συνεχίζει να λαμβάνεται και μετά την εμβρυομεταφορά μέχρι την πραγματοποίηση του τεστ εγκυμοσύνης (15 ημέρες μετά την εμβρυομεταφορά.) Η ορμόνη κυκλοφορεί είτε σε μορφή κολπικής κρέμας είτε σε χάπια. Τα χάπια αυτά λαμβάνονται κανονικά από το στόμα, αλλά μπορούν επίσης να τοποθετηθούν και στον κόλπο (σαν να ήταν κολπικά υπόθετα), ή να χορηγηθούν συνδυαστικά από το στόμα και από τον κόλπο. Η τοπική απορρόφηση της προγεστερόνης από τον κόλπο είναι υψηλή και αποτελεί τη συνήθη οδό χορήγησης λόγω της εύκολης χρήσης και της υψηλής αποτελεσματικότητας. Εάν το τεστ κύησης αποβεί αρνητικό διακόπτεται η λήψη του φαρμάκου.
ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΠΟΛΛΑΠΛΗΣ ΩΟΘΗΚΙΚΗΣ ΔΙΕΓΕΡΣΗΣ
Σε περιπτώσεις γυναικών που δεν παρουσιάζουν φυσιολογική ωορρηξία ή σε περιπτώσεις ανεξήγητης υπογονιμότητας μπορεί να πραγματοποιηθεί πρόκληση πολλαπλής ωοθηκικής διέγερσης με τη χορήγηση ορμονικών σκευασμάτων. Σκοπός είναι να διεγερθούν οι ωοθήκες και να παράγουν μεγαλύτερο αριθμό ώριμων ωαρίων διαθέσιμων προς γονιμοποίηση, αυξάνοντας έτσι την πιθανότητα σύλληψης ανά κύκλο. Η φαρμακευτική αγωγή εξατομικεύεται ανάλογα με την κάθε περίπτωση. Τα φάρμακα που συνήθως χρησιμοποιούνται είναι:
- Κιτρική κλομιφαίνη (Clomiphene Citrate)
- Γοναδοτροπίνες (FSH και LH): υπό τη μορφή υπόδόριων ενέσεων